Mars, im Jahre 2071. Wenige Tage vor Halloween. In einem gigantischen Feuerball explodiert ein Tanklastwagen auf dem vielbefahrenen Highway One, mitten in der Metropole Alba City. Ein tödliches Virus wird freigesetzt. Dutzende von Toten und Hunderte von Verletzten im Umkreis von mehreren Kilometern sind die Folge. Die Cowboys, Kopfgeldjäger unter der Führung von Spike Spiegel, beginnen mit ihren Ermittlungen. Eine Prämie in der astronomischen Höhe von 300 Millionen marsianischen Woolong lockt.